破京灭明
崇祯十七年(1644年)一月，李自成决定东征北京。二月初二(3月10日)，李自成的军队在沙涡口打造了三千艘船只，顺利渡过黄河，相继攻下汾州(今汾阳)、阳城(今晋城市阳城县)、蒲州(今永济)，次日又拿下怀庆(今河南焦作)，并杀死了卢江王载堙。初五日(3月13日)，李自成的军队攻克太原，牛勇、王永魁等率领五千士兵出城迎战，结果全部战死。初八日，李自成以守将张雄为内应，用大炮轰破城门，太原守将蔡懋德自缢身亡。李自成的军队在太原休整了八天。十六日，攻克忻州(今山西忻州)，当地官民纷纷投降。代州(今属忻州)守关总兵周遇吉凭借城池顽强抵抗，双方激战十余日。由于周遇吉兵少食尽，不得不退守宁武关(今山西宁武境)。周遇吉全力坚守，最后火药耗尽，他开门与敌军奋力拼杀，直至战死，全身被箭矢射得如同刺猬一般。他的夫人刘氏率领二十多名妇女登上屋顶射箭，最终全部被烧死。三月初一日(4月7日)，李自成攻克宁武关，前后双方战死将士达七万余人，伤亡极其惨重。《罪惟录》记载“后来李自成的军队攻陷京师，很多士兵身上都有创伤，他们大多是参加过宁武关之战的。”李自成一怒之下，下令屠城。当晚，大同总兵姜瓖投降，宣府总兵王承胤的降表也送到了李自成手中。随后，李自成的军队又接连攻下居庸关、昌平。三月初八日，大军抵达阳和。十一日，大顺军开进宣府，“全城百姓一片欢腾，纷纷结彩焚香迎接”。此时，崇祯皇帝急忙调辽东总兵吴三桂、蓟辽总督王永吉、昌平总兵唐通、山东总兵刘泽清入京护卫京城，同时号召在京的勋戚官僚捐助饷银。
三月十五日(4月21日)，农民军抵达居庸关，监军太监杜之秩、总兵唐通不战而降。与此同时，刘芳亮率领南路军，东出固关后，真定太守邱茂华、游击谢素福也出城投降，大学士李建泰在保定投降。三月十六日，李自成的部队经过昌平，抵达沙河。十七日，大军推进至高碑店、西直门，并用大炮轰城，午后开始攻打平则门、彰义门、西直门。三月十七日半夜，守城太监曹化淳率先打开外城西侧的广宁门，农民军由此进入今复兴门南郊一带(关于此事存在争议，可参见曹化淳条目)。三月十八日，李自成派在昌平投降的太监杜勋入城，与崇祯帝进行秘密谈判。据《小腆纪年附考》卷四记载，李自成提出的条件是：“闯军兵强马壮，希望朝廷割让西北一带土地，封其为国王，并犒赏军饷百万，闯军则退守河南······闯军接受册封后，愿意为朝廷遏制各地贼寇，还能用精锐部队协助朝廷剿灭辽东的清军。只是不接受朝廷诏令，也不入京朝觐。”然而，双方谈判最终破裂。三月十九日清晨，兵部尚书张缙彦主动打开正阳门，迎接刘宗敏所部军队。中午时分，李自成在太监王德化的引导下，从德胜门进入北京城，经承天门步入内殿。此时，崇祯皇帝带着太监王承恩登上煤山瞭望，又返回乾清宫，却发现大臣们都已逃散。最后，崇祯皇帝前往景山自缢身亡，这一事件史称甲申之变。李自成下令以礼安葬崇祯皇帝，在东华门外设厂公祭，之后将其移入佛寺。二十七日，崇祯皇帝被葬于田贵妃墓中。
李自成入住紫禁城后，封宫女窦美仪为妃。大顺军刚进入北京时，兵力不足两万。李自成严令：“胆敢伤人或者抢掠百姓财物、妇女者，杀无赦!”因此，京城秩序起初还算良好，店铺照常营业，“有两名士兵抢掠绸缎铺，当即在棋盘街被剐杀。民间百姓大喜，生活安定如初”。但从二十七日开始，农民军的行为发生了转变，他们开始拷打明朝官员，四处抄家，并规定助饷的数额为“内阁大学士十万两，部院京堂锦衣七万两或五万两、三万两，道科吏部五万两、三万两，翰林三万两、二万两、一万两，部属以下官员则各以千两计算”。刘宗敏制作了五千具夹棍，“这些夹棍的木头都带有棱角，用钉子相连，用来夹人，无人不骨碎。”城中的恐怖气氛逐渐加重，人心惶惶，“凡是拷打百官，大致家中资产有万金的，要被逼出二三万两，数额稍有不足，就会再次严刑拷打，夹打炮烙，手段极其残忍，不死不休”，“牵出魏藻德、方岳贡、丘瑜、陈演、李遇知等官员，以及勋戚冉兴让、张国纪、徐允桢、张世泽等八百人，追赃助饷。”谈迁在《枣林杂俎》中称，因此死亡的人数有1600余人。李自成手下的士卒肆意抢掠，臣将骄奢放纵，“每天都有人被杀，大多是兵丁抢掠百姓财物所致”。大顺军在占领区都设置官员治理事务，首要任务便是追饷。例如在城固县，“贼军索要饷银，还动用炮烙之刑”;在汾阳，“搜刮富户，用夹棍逼迫助饷” ;在绛州，“士大夫们被施以夹棍等酷刑，很多人惨遭拷打致死”;在宣化，“权将军发文征召绅士、官员和大户人家，用夹棍等刑具，手段极其残忍，强行索要金钱”。四月十四日，西长安街出现一则告示：“明朝天数未尽，人们都想效忠，定于本月二十日立东宫为皇帝，改元义兴元年。”十三日，李自成亲自率领十万大军奔赴山海关征讨吴三桂，留守北京的是刘亮与李侔。
据说李自成进入北京后，从宫中搜出内帑“银三千七百万锭，金一千万锭”，“旧有镇库金，多年不用，有三千七百万锭，每锭五百两，上面镌有永乐字样”(《明季北略》卷二十)。当时的许重熙在《明季甲乙两年汇略》中借谈迁之口说道：“就算减去零头，这些钱财也足够替代两年的加派赋税，然而如今每日考核催征，四处搜刮，天下动荡不安，而这些钱财却一直锁在库中，难道先帝没有看到这些积蓄吗?实在是令人感慨万千。”但这一说法的可信度并不高。计六奇认为：“我觉得如果真有如此多的金银，需要骡马一千八百五十万头才能装载，即便循环运输，也不是几个月就能完成的，由此可知这种说法不可信。”据梁方仲估计，1390年至1486年，中国内地白银总产量只有三千万两左右。明朝灭亡前，虽有大量西班牙银元与其他外籍银元流入，但总量也只有四千五百万两。
战败覆亡
四月二十一日，李自成与驻守山海关的将领吴三桂在一片石展开战役。激战至四月二十二日，吴军渐渐难以支撑。在此危急关头，吴三桂无奈投降清朝摄政王多尔衮。随后，清军与吴军联手，成功击溃李自成的军队，大顺军主将刘宗敏受伤，李自成只得急忙下令撤退。四月二十六日，李自成逃至京城时，手下仅余三万余人。四月二十九日，李自成在北京称帝，愤怒之下，他杀了吴三桂家大小34口。然而局势紧迫，次日他便逃往西安，从山西、河南两路撤离。撤离前，他火烧紫禁城和北京部分建筑。七月，李自成渡黄河后败归西安，不久又弃西安，经蓝田、商州，向武关方向逃窜。由于南明弘光帝朝廷的建立，以及大顺军节节败退的局势，许多原本投降大顺的原明朝将领，纷纷再次倒戈，投向南明或清朝。如此情形之下，李自成疑心日益加重，最终竟妄杀李岩等人，致使内部人心离散。
顺治元年(1644年)十月，清军攻陷太原，紧接着分兵南下晋东南。大顺军长治守将刘忠难以抵挡，被迫率部转入河南。至此，山西全省基本落入清军之手，仅剩西南一角还在大顺军控制范围内，李自成在山西的防线基本瓦解。十月下旬，清军兵分两路攻打陕西。一路由英亲王阿济格率领吴三桂、尚可喜等军队，从大同向榆林进军，而后从陕北南下西安;另一路由豫亲王多铎率领孔有德、耿仲明等部，从河南怀庆攻击潼关。李自成得知消息后，匆忙率军增援潼关。十二月，清军向潼关发起攻击，大顺军列阵迎战，刘宗敏首战便不利。
顺治二年(1645年)正月初四日，刘芳亮统兵出战，却遭遇挫折。李自成亲自率领马步兵抵抗，依然被清军击败。初五、初六两日夜间，大顺军接连袭击清营，但均以失败告终。初九日，清军的红衣大炮运至，进逼潼关口。大顺军挖掘重重壕沟，建立坚固壁垒，试图堵截清军。十一日，清军先用红衣大炮轰击，随后大举进攻，相继攻入大顺军阵地。大顺军依旧顽强奋战，以300骑兵反击，还分兵迂回到清军阵后攻击，然而都未能成功。与此同时，北路清军由阿济格率领，从山西保德州渡过黄河，进入陕北，围攻榆林。
经过十三天的激烈战斗，潼关最终失守。李自成见清军两路夹攻，深知陕西陷落已成定局，无奈之下，只得放弃西安，经蓝田、商州，走武关，退入襄阳，并声称“欲取南京，水陆并进”。三月，大顺军逼走南明将领左良玉，占领武昌。李自成计划乘舟东下，夺取东南作为抗清基地。但大顺军准备尚未充分，清军便分水陆两路突然来袭。李自成仓促之下，弃武昌向东南进发。四月，清军在湖北阳新、江西九江接连大败大顺军，切断其东去之路。李自成见东下无望，便掉头向西南进军，打算穿过江西转入湖南。五月初，大顺军到达湖北通山九宫山麓时，李自成率20余名轻骑登山探路，不幸被当地民兵武装程九伯杀害，尸首下落不明。李自成战死后，农民军悲怒交加，立刻在九宫山区展开扫荡，对当地民众进行报复性打击。《明史》中也记载，李自成死于湖北通城。大顺军余部称李自成为先帝，其妻高氏为太后，李锦推举李自成三弟李自敬为首领。李自成的故事，至此落下了悲剧的帷幕，成为历史长河中一段令人唏嘘的过往。
